AccuSizer A7000 APS 大乳粒检测仪器

ACCUSIZER® A7000 APS 全自动计数粒度仪

型号AccuSizer®A7000 APS        

检测范围0.5 - 400μm        

计数浓度10¹¹个/ml        

   

AcuSizer® A7000APS全自动计数粒度仪具有高灵敏度，高分辨率，高达1024数据通道的特点。其在A7000SIS液体颗粒计数器的基础上增设了二步稀释模块，在检测液体中的颗粒数量的同时精确测量颗粒的粒度及粒度分布，结合全新一代AccuSizer软件的*分析功能，通过真实精细的分布结果，广泛服务于医药原料药、混悬剂、微球、造影剂微泡)、半导体研磨液(CMPSlurry)、墨水、电池正负极材料等领域 。

       

AcuSizer A7000 APS
全自动计数粒度仪

检测范围： 0.5μm - 400μm

样品浓度： 10¹¹个/ml

采用全自动二步稀释结合定量环进样，封闭式检测空间，一体化检测流程。实现了真正的单接口，一站式检测，操作简便，测试结果稳定可靠。

应用: 医药(乳剂、脂质体)、半导体(CMP Slurry)、墨水等。

工作模式

Automatic dilution module    

自动稀释模块    

传统的单颗粒传感技术在样品浓度过高的情况下会出现“重合限"问题。Entegris（PSS）专为高浓度样本的检测开发出的自动稀释系统。根据不同的样本可以适用于一步稀释法或二步稀释法。该方法可将超高浓度样品稀释至目标浓度，减少人工稀释的试错成本、时间成本和误差。计算机系统根据稀释因子自动还原样品的原始颗粒浓度，解决了高浓度样品的检测难题。时至今日，Entegris（PSS）的单颗粒光学传感技术（SPOS），在医药、半导体、新材料等新兴领域发挥了的作用。

   

模块化设计

   

       

           

           

           

①进样器: 全自动进样系统，测样过程安全、简单、快捷配备不同型号的注射器，拆卸方便。

②主机: 1024通道计算实现仪器的高分辨率、高灵敏度。

③传感器: 独立安装，方便拆卸，既有利于维护维修，也便于更换其他型号传感器。

④Loop进样环：A7000 APS配备了不同体积的进样环，选用不同的进样环，在保证精确进样量的同时，可以满足不同浓度样品的检测要求。

原生高浓度设计

A7000系列颗粒计数器专为高浓度样本的检测提供解决方案。其设计理念特别适合高浓度样本，搭配自动稀释模块更是可以检测浓度高达10¹²#/mL的样本。

A7000/A9000 系列颗粒计数器(分别对应LE\FX\FXnano传感器)测试数据结果汇总

   

A7000 APS结果图(LE传感器)
浓度高达：3.72E+007颗/mL        

A9000 FX结果图(FX传感器)
浓度高达：4.80E+008颗/mL        

A9000 FX nano结果图(FX nano传感器)
浓度高达：3.15E+008颗/mL        

计数效率高
High counting efficiency

颗粒计数器的计数效率主要体现在两个指标上:单位时间内可计数的总数和重复性(统计学意义)A7000系列颗粒计数器可以在短时间内快速计数大量粒子，其优秀的硬件和软件设计为数据的准确性提供了有利保障。

A7000 APS 测试3次数据结果汇总表
	测试得到的样品浓度(单位：颗/mL)
第一次测试	16644666
第二次测试	16140229
第三次测试	16483163
RSD	1.28%

A7000 APS 测试3次数据谱图结果汇总

           

从测试结果数据看，使用A7000 APS测试的亚微米标准粒子，其样品浓度约为16422686颗/mL，样品浓度三次测试结果的RSD为: 1.28%。充分说明了A7000 APS在测试高浓度样本时结果真实有效。

CETAC自动进样系统

搭载全自动进样器，可满足多组样品的检测需求，大大节省操作时间和人工成本。

       

Multiple sample trays available

3×7 samples-30mm tube（50mL）
4×10 samples-20mm tube（20mL）
5×12 samples-16mm tube（14mL）
6×15 samples-13mm tube（7mL）

兼容水相有机相

可兼容水相有机相，适应多样化的样品检测。

   

   

CMP研磨液在实际使用时往往需要经过循环系统，下图是氧化硅slurry在循环系统中泵送不同时间下的颗粒计数分布图。从下图中可知，在前16小时内，该slurry的颗粒计数分布没有明显变化。>2um的颗粒总数稳定在1万个，尾部贡献的体积百分比约为0.002%。但经过24小时的泵送，slurry大颗粒含量发生变化。>2um的颗粒数跃升至10万个，尾部贡献的体积百分比上升至0.016%。这是一个重要的结果，因为它证明了泵运输带来的应力可以使slurry变得不稳定，大颗粒数量急剧增加。需要注意的是，这种变化体现在体积百分比上只有万分之一量级的变化，这也体现了SPOS技术在此应用上的灵敏度。

               

a.二氧化硅研磨液在通过再循环系统泵送40小时后的数量累计分布
b.在再循环系统中的体积百分比累积分布表。

A7000 APS主要应用

案例一A7000 APS用于检测乳剂（脂肪乳）大乳粒    

脂肪乳是以植物来源为主的液态甘油三酯为油相，磷脂为主要表面活性剂，在高压均质等外力作用下乳化制成的水包油乳状液，通常平均粒径为100~500 nm。乳粒的大小至关重要，尤其是较大的脂肪乳(>5um)，这些大乳粒伴随着注射过程进入人体血管内，具有引起肉芽肿、静脉炎及血栓等的风险。同时也会伴随着血液循环进入肺脏、肝脏、肾脏等其他器官造成损害。

解决方案：

美国药典USP729对于脂肪乳中大乳粒(PFAT5)及2020版中国药典规定-“基于单颗粒光学传感技术(SPOS)的光阻法测定，大于5um的乳粒加权总体积不得超过油相体积的0.05%"。

数据分析：

如图0-HRS所示，通过AccuSizer液体颗粒计数器检测不稳定的脂肪乳，在刚开始放置时，只有少量大于5um大乳粒;
如图24-HRS，当放置24h后，大于5um的大乳粒明显增多;
如图36-HRS，在放置36h后，大于5um的大乳粒数量继续增加，并且大乳粒粒径有明显的变大，说明脂肪乳出现明显的聚集。
下图所示是将在实验过程中各个时段的大乳粒变化曲线叠加，如左下图所示，AccuSizer波体颗粒计数器的高分辦率和高灵敏度优势，可以更直观的看到大乳粒逐浙变化的趋势，同时可以切换到休积占比模式 (右下图)。通过右下图可以明显的看出，在放置40h后，大于5 um的大乳粒体积占比远远的超过了USP和CP对于大乳粒的要求。
所以通过AccuSizer液体颗粒计数器可以对脂肪乳研发和生产提供更准确的技术支持。

   

案例二A7000 APS用于检测研磨液（CMP Slurry）中LPC    

化学机械抛光(Cchemical Mechanical Polishing，简称CMP)是半导体制造过程中至关重要的一步，其主要作用是通过化学和机械作用相结合，将晶圆表面抛光至平滑，行业内称之为平坦化(planarization)。这一过程对于确保晶圆表面平整度和降低缺陷是至关重要的。而在CMP工艺中，研磨液(CMP surry)作为关键材料，其中的大颗粒数量(LargeParticle Count，LPC)对CMP制程的影响尤为显著，因此，对大颗粒计数(LPC)检测成为了评价研磨液质量的重要指标。

Slurry的检测有三个难点:

1)浓度高; 2)要求对少数尾端大粒子进行计数量化; 3)不同的slurry性质不同，检测的方法也有所不同。

解决方案:

AccuSizer系列颗粒计数器针对Slurry的检测难题提供了解决方案，业已成为业界内的标准和规范。SPOS技术可以对颗粒进行量化计数，搭配不同的稀释系统，可以检测高浓度的样本。针对特殊Slurry，比如高粘性的氧化铈，专门开发了FX和FXnano(A9000)系列仪器。

解决方案:

使用H₂SO₄和HNO₃;两种不同的酸稀释氧化铝研磨液，稀释时将pH值都调节为3。其大颗粒的结果却大相径庭，如下图所示。然而，用H2S04稀释的研磨液比用HNO3稀释的尾部要宽得多，这种影响在体积加权粒度分布(PSD)中更为显著。

用硫酸(红色，圆形) 和硝酸(蓝色，方形) 稀释的氧化铝研磨液;

       

a.数量加权粒径分布 PSD
b.体积加权粒径分布 PSD

检测原理

单颗粒光学传感技术
Single Particle Optical(SPOS)

传统的粒度表征的方式是用激光衍射法来获得粒度体积径分布。其优点是检测方便，干法湿法都能测试，数据结果容易辨读，如D10，D50，D90。但由于其理论的理想化假设，如米氏散射理论和夫琅禾费衍射理论都将颗粒假定为非常标准的圆形且计算中采用的物理光学参数都非常精确，这就导致了在实际应用中产生了一系列的问题，如不同厂家的仪器测试的结果不统一；即使同样的样品，同样的仪器在不同时期不同的人操作也会产生差异；对不同大

小的粒径分辨率不足等。

AccuSizer® 系列仪器使用单颗粒光学传感技术（Single Particle Optical Sizing，SPOS），对大量粒子样本进行粒径测试并计数，一次检测一个颗粒，来构建真正的粒度分布（PSD），不仅可以得到高分辨率传统的体积分布结果，也可以得到量化的数量分布结果。其将样品中颗粒的数量和大小进行了量化，可以很轻松地将样品中的个别大颗粒检测出来，对尾端粒子的高分辨率和灵敏性为产品的均一稳定性研究提供了强有力的帮助。

   

   

粒子通过光感区域的时候阻碍了一部分入射光，引起到达检测器的光强降低，此信号的衰减幅度理论上与粒子的横截面成比例关系。在光阻法仪器中，将光强信号转换成电信号，具体表现为电压值，不同粒径大小的粒子产生的电压值不同。根据对应关系，就可以建立标准粒子和粒径大小的校准曲线。这是传统的光阻法（也称为光消减法，Light Extinction or Light obscuration）检测粒径的原理。传统光阻法的范围下限一般到1.5µm。

单颗粒光学传感技术(SPOS)原理图

Entegris（PSS）的SPOS技术结合了光阻效应和光散理论，将颗粒计数的下限下探到0.5µm。这不仅迎合了更严苛的质量要求，也助力于精密制造对环境杂质的高标要求。多达512个数据通道使数据辨析清晰可见。

如下图所示，所用样品为经过400目（37μm）筛的标准粒子。理论上超过37微米的应该没有或者极少。红色为激光衍射（Laser Diffraction）弗朗和费理论（Frannhofer）的测试结果，绿色为SPOS设备测试结果。

SPOS测试结果显示在35μm以上没有颗粒，而LD显示即使300μm也有颗粒存在。原因在于粒度检测的整体理论（Ensemble method）是模拟计算的结果，此类理论揭示的是自然界中实际呈现的正态分布现象。

技术优势

0.01μm精度的超高分辨率
Ultra high resolution with 0.01μm accuracy

分辨率是指分辨相邻颗粒大小的能力。Entegris（PSS）的SPOS技术可以提供多达1024个数据通道。得益于此，在检测量程范围内，可对粒径大小进行更加精细的划分，可达到0.01μm精度的超高分辨率。展现出更真实的颗粒分布情况，为研发和质控提供更精确的数据，为研发保驾护航。
如右图所示，为0.8μm、1μm、2μm、5μm、10μm、20μm混合标粒所得到的结果。5个主峰清晰可见。

       

图3-3 超高分辨率

多通道的优势
512 Channel

如下图所示，这是0.8μm、2μm、5μm的混合标粒在8通道，16通道，512通道下不同的图谱。可以看到，在8通道下只有一个峰，粒子的大小介于0.6μm-2.2μm之间。在16通道下，可以看到2个峰，一个峰的粒子大小介于0.6μm-1.2μm之间，另外一个峰的粒子大小介于4.1μm-7.5μm之间。切换到512通道，可以明显看到3个主峰，分别是0.8μm、2μm和5μm。
在低通道的模式下，由于数据不够精确，容易导致误判。通道数变多，能够更准确反映出样品的真实情况。

       

8通道

       

16通道

       

512通道

10PPT等级的超高灵敏度
10PPT level ultra-high sensitivity

灵敏度高达10PPT级别，紧紧抓住纳米颗粒分布的“小尾巴"，哪怕只有痕量的颗粒通过传感器，也可以精准检测出来。在实际的生产和研发中，往往是极少数的颗粒决定了整个体系的质量和稳定性，如半导 体CMP制程所用研磨液(Slurny)、注射用乳剂中大乳粒(>5um，PFAT5)等。高灵敏度的传感器，才能确保检测结果更接近真实结果，助力于找到问题的真正根源和“罪魁祸首"。

A7000系列单颗粒光学传感技术(SPOS)检测结果VS激光衍射仪(LD)检测结果

左图为使用SPOS技术测得的粒度分布图谱，右图为使用激光衍射法(LD)技术测得的粒度分布图谱。左图为3.41微升的1微米PSL标粒分散于250毫升氧化硅中的PSD图谱，右上图为177微升同样的标粒分散于同体积氧化硅，右下图为360微升同样的标粒分散于4.3mL的氧化硅中。
由图谱可以看出:尽管将浓度提高52倍(如右上图所示)，LD不能将不同组分进行区分；将浓度提高约6000倍(如右下图所示)，方能看出有尾端大粒子存在。这充分说明SPOS技术比LD的灵敏度显著提升约6000倍。

软件优势

21CFR Part11法规软件--符合cGMP要求

AccuSizer® 工作站具备仪器控制、数据采集、数理统计分析、出具报告以及权限管理、用户管理、数据安全性、审计追踪和电子签名等功能，符合FDA 21 CFR Part11法规对数据完整性的要求。符合cGMP的管理规范。

• AccuSizer® A7000系列产品配备了符合美国联邦法规21章第11款（21CFR PART11）要求的软件。这是FDA认可的符合cGMP要求的软件。

• 中国NMPA有政策趋势将对医药研发企业实施规范的GLP管理。毫无疑问，符合21CFR PART11法规的软件是实施GLP/GMP必要因素之一。

• 数据的不可更改性；用户权限分级；审计追踪功能；系统的安全性，用户名密码登录。

权限管理 | Authority management

内置22种子权限管理，灵活设置，便于更细致化管理，满足CSV计算机系统验证。

   

1.用户管理
2.允许编辑测样方法
3.数据库管理
4.链接驱动
4.允许用户用仪器测量样品
5.对主机中固件更新（工程师权限）
6.密码权限设置
7.可看、输出、更改数据自动备份位置
8.更改重新计算测试数据
9.导入曲线
10.曲线校准（不对用户开放）
11.增加减少报告模板
12.允许打印或导出报告
13.删除测样数据（仅软件界面看不到，数据库数据依然存在，并可还原）
14. 删除测样数据
15. 删除报告
16. 删除文件

法规报告 | Analysis Report

可自动或手动生成符合各国药典、标准报告模版；自动判定报告“pass" or“ fail"。

数据备份 | Data backup

可与Lims系统连用并按照固定时间点或间隔时长，自动备份到路径或上传到其他服务器，无需担心数据丢失。

审计追踪 | Audit trail

详实记录用户登录登出期间所有操作，可根据操作类型、时间、项目等类型实现快速查找，并支持日志导出打印功能。

内置标准和模板

全通道 VS 自定义通道

样品测试界面